羧甲基纤维素预防术后粘连的研究进展(二军大长征)

肖海军1　侯春林1　顾其胜2　刘亚平1

　【摘　要】　　

目的:   了解羧甲基纤维素(carboxymethylcellulo se, CMC) 预防术后粘连研究的进展。

方法:   广泛查阅近年来的相关文献, 对CMC 的理化特性、预防粘连的机制、吻合口愈合的影响以及在动物实验?临床上的应用效果进行综述。　

结果:　CMC 是一种组织相容性良好、可生物降解及理化特性稳定, 能有效预防术后粘连的多糖类化合物。

结论:　CMC 用于预防术后粘连具有较为广阔的前景。

【关键词】　　羧甲基纤维素　　术后　　粘连　　预防

   中图分类号: R318. 08　R619　　文献标识码:A

　　RESEARCH ADVANCE IN PREVENTION OF POSTOPERATIVE ADHESION USING CARBOXYMETHYLCELLULOSE

　　/X IA O H aijun, H OU Chunlin, GU Q isheng , et al. D ep artm ent of O rthop ed ics, Chang z heng H osp ital,S ecod

　　M ilitary M ed ical U niversity , S hang hai, 200003, P. R. Ch ina Corresp ond ing au thor: X IA O H aijun, E 2m ail: x iaohaijun89@163. com

　　【Abstract】　　Objective　To study the p revent ion of po stoperat ive adhesion using carboxymethylcellulo se (CMC).

　　Methods　The literature w as review ed extensively, concerning the physical and chem ical characters of CMC, the

　　mechanism of p revent ing adhesion, the effect on healing of anastomo ses, the experimental researches and the clinical

　　app licat ion. Results CMC w as a po lysaccharide w ith favo rable biocompat ibility, biodegradat ion, stable physical and chem ical characters, and it can p revent po stoperat ive adhesion. Conclus   ion CMC is w ith a w ide out look in p revent ion of po stoperat ive adhesion.

　　【Key words】　　Carboxymethylcellulo se　　Po stoperat ion　　A dhesion　　P revent ion

　　随着医疗技术的提高, 各项外科手术的大量开展,术后粘连问题为越来越多的学者所关注, 术后粘连不仅影响手术效果, 还可导致严重的术后并发症, 使手术失败。寻找有效的方法预防术后粘连一直是人们努力的方向。羧甲基纤维素( carboxym ethylcellu lo se,CMC) 作为自然界中数量最多的天然多糖2纤维素的衍生物, 被广泛应用于多个领域, 而CMC 用于预防术后粘连的良好效果, 近年来逐渐受到重视。现就其进展

　　简要综述。

　　1　CMC 简介

　　1. 1　一般资料

　　CMC 是第一次世界大战后由德国人发明的, 属于纤维素醚的一种, 是一种阴子型线性高分子多糖类物质, 外观呈白色或微黄色粉末, 无味、无臭、无毒, 易溶于水成为黏稠性溶液, 具有独特的理化特性,

　　并具增作者单位:

　　1 第二军医大学长征医院骨科(上海, 200003) ;

　　2 上海其胜生物材料技术研究所通讯作者: 肖海军, 主治医师, 研究方向: 创伤骨科及修复重建,E2mail: xiaohaijun89@163. com 稠、悬浮、乳化稳定、流变特性等功能[ 1 ]。CMC 通常以纤维素羧酸盐形式存在, 以碱金属盐和铵盐的形式出现的CMC 可溶于水, 其溶于水后pH 接近中性, 多价阳离子A l3+ 、Cr3- 或Fe3+ 可使CMC 从溶液中沉淀出来。CMC 具有良好的成膜性, 高黏度、相对高分子质量的CMC 制成薄膜后具有高强度和高柔软性, 且高浓度的溶液仍具有良好的透明度。近年来, 对CMC 的研究开发进展较快, 在许多领域均取得较大成果。在生物医学方面有多种用途, 如: 药物载体、防粘连剂、人工泪液、乳房假体、创面辅料等。

　　1. 2　毒理学

　　系列毒理实验结果证实: CMC 无毒副作用, 对皮肤及黏膜无刺激性, 在体内不产生免疫抗原反应及热源反应, 不溶血、无致突变性及无致死性突变效应, 是一种组织相容性良好的新的体内植入生物材料[ 2, 3 ]。

　　1. 3　对吻合口愈合的影响在组织创伤愈合过程中, 同时并存粘连的发展和伤口愈合。因此, 抗粘连成分需要确保不影响正常的伤口愈合和康复, 一般的抗粘连剂多有此局限性。已有许多实验证实CMC 不干扰吻合口的愈合, 且还能促进吻合口的愈合[ 1, 4, 5 ]。

　　1. 4　应用形式

　　CMC 最常用的形式是溶液和凝胶, 将溶液或凝胶涂布于创伤表面, 溶液可均匀分布于术区, 起到“漂浮浴”或“水化漂浮”作用, 阻隔术区与周围组织, 防止粘连形成[ 528 ]。Ryan 等[ 9 ]将1. 6% 的CMC 经脱水、- 70℃冻干制成海绵状, 认为这种形式可用于特殊的创伤部位, 如需要除去血液的体腔。当CMC 海绵放入体内后,在体温下开始溶解, 24～36 h 变成凝胶发挥抗粘连作用。为了提高抗粘连效果, 国外将CMC 和其它物质结合形成复合膜发挥抗粘连作用, 例如和透明质酸钠经化学修饰形成Sep raf ilm ○R 膜[ 10 ]; 和相对高分子量的聚氧乙烯通过分子组装制成O x ip lex○R 防粘连膜[ 11 ]。

　　2　CMC 预防粘连的动物实验及临床应用

　　2. 1　预防肠粘连

　　肠粘连是外科腹部手术后的常见并发症, 其预防和治疗, 一直是外科临床有待解决的难题之一。造成肠粘连的原因主要为手术创伤、局部缺血、异物存留、细菌感染、出血等导致的炎性反应。炎症引起血管通透性增加, 纤维蛋白原渗出, 形成纤维蛋白沉积, 炎性细胞和受伤的间皮细胞产生纤溶酶原激活抑制物, 导致纤维蛋白溶解作用降低; 另外, 成纤维细胞增生, 分泌胶原纤维, 多种因素造成永久性纤维粘连。近年来对预防肠粘连的研究较多, 其中CMC 的应用已得到证实。

　　M u rphy 等[ 7 ]将5 匹矮马通过剖腹术、盲肠切开术、用纱布刮擦多处空肠浆膜层并在每处缝合3 针的方法诱发术后腹膜粘连作为对照组, 另5 匹在同样条件下腹腔注入1% 高相对分子质量的CMC, 10 d 后开腹观察腹膜粘连情况。结果发现1% 的CMC 能有效防止腹膜粘连的程度和范围。Heidrick 等[ 12 ]比较了32% 的右旋糖酐70、0. 9% 生理盐水及CMC 对预防盲肠和横结肠刮擦后肠粘连的效果, 结果显示3 种物质均能预防肠粘连, 但CMC 效果最好。且许多动物实验表明, CMC还能有效防止腹膜粘连松解后的再形成[ 6 ]; 腹膜感染引起的粘连形成与再形成[ 11 ]; 在缺血状态下的肠吻合, 除具有抗粘连作用外, 还能减轻因缺血造成的吻合口愈合困难的问题[ 13 ]。Beck[ 14 ]通过多中心研究观察Sep raf ilm ○R 膜的安全性和抗粘连效果, 对183 例患有溃疡性结肠炎或家族性息肉病患者行结肠切除吻合术后, 治疗组(91 例) 在关腹前将Sep raf ilm ○R 膜放于中线切口与组织器官间,对照组(92 例) 未采取任何措施。两组比较, Sep raf ilm○R膜能明显减少中线切口、腹腔组织器官粘连的发生率和粘连范围及严重程度。

　　2. 2　预防肌腱粘连

　　肌腱损伤后往往由具有充填和连接功能特性的结缔组织增生参与修复, 且增生快于功能性组织的再生,从而形成瘢痕, 干扰和影响肢体功能的恢复[ 15 ]。这就需要找到一种既不影响肌腱愈合, 又能阻止其与周围组织粘连的方法。M enderes 等[ 16 ]将新西兰大白兔趾深屈肌腱完全切断, 用520 的单股聚丙烯缝合线缝合,用Sep raf ilm ○R 膜完全包裹肌腱吻合口, 术后6 周行组织病理学和生物力学评估。结果显示Sep raf ilm ○R 膜应用组肌腱吻合口周围的粘连带、肉芽组织、胶原纤维及成纤维细胞均明显少于对照组, 远、近趾间关节活动度明显优于对照组。另外, Sep raf ilm ○R 膜还能有效防止肌腱松解后的粘连再形成[ 17 ]。

　　2. 3　预防椎板切除术后硬膜外粘连

　　椎板切除术后硬膜周围纤维化与瘢痕组织形成,可引起硬膜和神经根周围广泛粘连。硬膜囊受压和神经根滑动受限, 是导致手术失败的常见并发症[ 18 ]。在硬膜与愈合的结缔组织之间使用可降解性生物材料减少硬膜粘连是目前常用的方法之一。CMC 作为可降解性生物材料预防硬膜粘连很早就有报道。Kitano 等[ 19 ]将兔椎板切除, 在硬膜外使用CMC 溶液, 术后4 周通过定量法观察椎板切除区瘢痕组织的面积, 结果发现CMC 作为一种屏障能防止硬膜外瘢痕形成。Rodgers等[ 20 ]对兔行L 4～6椎板切除术, 并将硬膜刮擦造成硬膜外粘连的动物模型, 实验组包括在硬膜外用CMC2聚氧乙烯凝胶和?或聚氧乙烯凝胶膜, 手术干预组为对照。结果CMC2聚氧乙烯凝胶以及膜?凝胶结合使用均能减少硬膜外纤维化的范围和程度, 同时伴随有正常的骨愈合。

　　2. 4　预防妇产科术后粘连

　　妇产科手术中对腹部及盆腔内环境干扰常易导致肠梗阻、不孕不育、慢性盆腔疼痛等术后并发症, 采用减少或防止术后粘连的方法有利于减少术后并发症的发生率和死亡率。D iamond 等[ 21 ]通过刮擦兔子宫角5 cm 长的区域造成生殖系统粘连的动物模型, 2 周后开腹行锐性粘连松解, 术后随机分成对照组和2%CMC 治疗组(注入腹腔20 m l) , 2 周后再次手术行粘连程度与粘连带韧度评分, 结果显示CMC 治疗组子宫角粘连再形成率明显低于对照组。Mo ll 等[ 22 ]将母羊分成4 组, 第1 组: 行腹正中切口内脏探查术; 第2 组: 行腹正中切口内脏探查术+ 1%CMC 溶液腹腔注入(14 m l?k g) ; 第3 组: 行腹正中切口内脏探查术+ 一侧子宫角实行标准胚胎采集术+ 对侧子宫切开术; 同第3 组+ 1%CMC 溶液腹腔注入。2 周后处死动物行粘连评分, 结果2、4 组粘连评分明显低于1、3 组。

　　临床研究方面, T sapano s 等[ 23 ]对50 例不全性、过期性及习惯性流产患者施行吸宫及刮宫术后, 将Sep raf ilm ○R 膜放入子宫内膜腔和子宫颈管, 经随访显示: 除此次外, 无宫颈扩张或刮宫术史者8 个月后受孕率达100% , 而对照组为54%; 1 次以上行过宫颈扩张及刮宫术者采用子宫输卵管造影显示, Sep raf ilm ○R 膜治疗组粘连率仅为10% , 对照组为50%。

　　2. 5　预防心包粘连

　　心脏外科手术常导致心包粘连, 严重者影响心脏的舒缩功能而导致心功能不全甚至衰竭、死亡。为探讨CMC 预防心包粘连的作用, Seeger 等[ 24 ] 通过将犬心包切开、用纱布刮擦心包以及干燥30 m in 造成不同因素下心包粘连的动物模型, 实验组用1%CMC 溶液25 m l涂布于心脏和心包表面, 用同等剂量的林格氏液作对照。6 周后再次手术行粘连等级评分, 结果实验组有20% 发生粘连, 而对照组为80%。表明CMC 能有效预防心包粘连, 降低二次手术时的操作难度及手术风险。

　　2. 6　预防关节粘连

　　关节内及周围骨折手术后常会引起关节功能障碍, 其病理基础是骨膜下骨化所致的异常骨质增生、关节周围瘢痕和粘连、关节内粘连及肌肉挛缩。手术松解及术后关节功能锻炼虽能增加关节活动度, 但仍难避免再粘连。因此防止术后粘连及松解术后再粘连是临床有待解决的问题。Hayash i 等[ 25 ]建立兔膝关节伸直挛缩模型, 在兔股骨内外侧髁各钻一4 mm ×8 mm 的矩形骨洞深达骨髓腔。内外侧髁骨洞用2 片5mm ×10mm 的Sep raf ilm ○R 膜覆盖, 术后用外固定将兔膝关节固定在屈曲45°(兔最大伸直角度) 状态下, 6 周后处死动物以拉力机测定, 发现膝关节在屈曲85°和95°时所用的弯曲力矩明显要比未用Sep raf ilm○R 膜的对照组低, 而且骨洞周围的粘连及肉芽组织也较少。

　　2. 7　预防周围神经粘连

　　周围神经损伤后修复的目标就是增加轴索通过吻合口的数目, 使再生的轴索尽可能达到效应器官。但由于瘢痕组织早期可阻碍神经轴索向远端延伸, 晚期又会压迫神经吻合口, 从而妨碍了神经功能的恢复。A danali 等[ 26 ]采用新西兰兔坐骨神经离断后吻合, 用Sep raf ilm ○R 膜包裹吻合口及远近端1 cm , 用未处理组作对比, 结果发现Sep raf ilm○R 膜能明显减轻神经内外的瘢痕组织形成, 促进神经纤维的再生。

　　2. 8　预防眼科术后粘连

　　眼科手术常会导致结膜、眼肌、巩膜、虹膜的粘连从而影响手术效果。O zkan 等[ 27 ]将新西兰白化病兔上直肌切除3 mm , 将眼内下缘结膜穹窿底缘切除, 然后将Sep raf ilm ○R 膜放入上直肌与结膜之间, 以及切除的内下缘结膜处。6 周后处死动物, 摘除眼球检查发现:应用Sep raf ilm ○R 膜组手术区纤维化程度明显低于未处理组。

　　2. 9　作为植入材料涂层预防疝修补术后粘连在腹部疝修复手术中, 植入网的应用常可导致内脏与植入网粘连从而引起肠梗阻和肠瘘。Yelim lies等[ 8 ]造成兔腹壁全层缺损的切口疝模型, 分别用1%CMC 涂层的聚丙烯网、1. 6%CMC 涂层的聚丙烯网与不作任何处理的聚丙烯网作对比, 结果发现, 1. 6%CMC 涂层的聚丙烯网能明显减少聚丙烯网与内脏的粘连发生率和严重程度, 而且不影响伤口愈合。Bo rrazzo 等[ 28 ]比较了聚丙烯网、膨体聚四氯乙烯、单面涂有透明质酸? CMC 的聚丙烯在切口疝修复后预防粘连的效果。结果显示, 单面涂有透明质酸? CMC 的聚丙烯预防粘连效果最好, 且该组所有实验动物聚丙烯脏面均形成一层新的间皮层。

　　3　预防粘连机制

　　CMC 抗粘连的作用已得到肯定。关于其抗粘连的机制中最主要且得到较多认可的是生物性机械隔离作用。有研究认为CMC 在腹腔中发挥抗粘连的作用是由于CMC 具有类似于体液如滑膜液的黏滞性, 在上皮细胞再生期间可起到“漂浮浴”或“水化漂浮”作用, 阻隔浆膜面与腹膜面从而防止粘连的形成[ 29 ]; CMC 还能削弱成纤维细胞的活性或增殖, 防止纤维蛋白沉积于受损的浆膜面[ 9 ]; 防止纤溶酶原从创伤表面的除去, 增加它的活化作用的有效性[ 30 ]。W ei 等[ 31 ]发现CMC 在1m g?m l 以上就能明显减少成纤维细胞对纤维连接蛋白的黏附; 另外CMC 在腹膜修复期间还能抑制炎性细胞和细胞因子的移动, 阻止巨噬细胞的黏附和细胞因子的产生从而抑制炎性反应[ 6 ]。但CMC 并不抑制与成纤维细胞作用最相关的转化生长因子B的表达[ 9 ]。Hayash i 等[ 25 ]认为CMC 预防关节粘连的机制除发挥物理屏障外, 还通过发挥骨损伤后潜在的抗炎作用来减轻不同的炎性改变, 包括减轻关节囊增厚及邻近组织伸展性的丧失。Bae 等[ 32 ]将纯a2纤维素在碱性溶液中溶解制成的CMC 具有止血作用, 其止血机制目前尚不清楚, 并认为CMC 减少粘连可能通过调控尿激酶型纤溶酶原激活剂和它的细胞受体产生。综上所述, CMC 在生物体内具有良好的生物相容性及可降解性, 对预防肌腱、关节粘连、硬膜外粘连、肠粘连、周围神经粘连、心包粘连、妇产科及眼科术后粘连有显著效果。由于其原料丰富, 价廉易得, 故具有较为广阔的应用前景。

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　(收稿: 2005202203　　修回: 2005209226)
　　(本文编辑: 李古波)